基于肠促胰素的皮质醇控制：未来 50 年的发展

肠可不葡萄糖效（Incretin）是一类在食物营养物质诱发下，由小肠内增生细胞核衍生物增生的血清效，可通过可不进β细胞核的本品增生、可抑制α细胞核不适当的葡萄糖升糖效增生、迟滞胃排空及可抑制激素等多个都能进行飞翼分子量一个控制系统通气。

在只不过的十年底下，基于肠可不葡萄糖效的用小儿小儿剂，有数葡萄糖高分子量效样多肽 1（GLP-1）激素较差剂量和二多肽基多蛋氨酸（DPP-4）抑本品，增加了对 2 HG冠心病的总体管理。直到现在的用小儿举例来说有数长效 GLP-1 激素较差剂量、GLP-1 衍生物和基石本品以一般而言百分比第一组的分离本品以及表皮植入的可一直注射 GLP-1 激素较差剂量的微HG渗入液压。

仍实见，吗啡或吸入 GLP-1 衍生物有或许视作现实。此外，吗啡可不 GLP-1 增生剂如通过 G 蛋白质氨酸激素、核法尼醇 X 激素（FXR）以及 G 蛋白质氨酸胆汁酸效可用激素（TGR5）直到现在仍在学术研究前期。

GLP-1 与其它大肠血清效如 YY 多肽、葡萄糖高分子量效、胃泌效、特异性可不本品（GIP）、肠可不葡萄糖酶多肽、葡萄糖泌效，腹膜活性肠多肽（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶效可用多肽（PACAP）的结合或许减小 GLP-1 减较差分子量和身型的振荡。基于肠可不葡萄糖效用小儿在其它应用的分析分析方法也受到日渐多的关注，如 1 HG冠心病、糖代谢异常、糖尿病、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂质性胃溃疡（NAFLD）和非酒精性脂质性肝炎（NASH）、甚至脑性哮喘病因等层面。

因此，在仍实见几年基于肠可不葡萄糖效的用小儿或许却是集中于 2 HG冠心病。这序言是 Diabetologia 新闻周刊「仍实见 50 年」大型活动评论者系列中的的一篇，以新年 Diabetologia 新闻周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不葡萄糖效用小儿的「前世和今生」

基于肠可不葡萄糖效用小儿的其发展是降糖新小儿剂基石学术研究极其取得成功且具有代表性的案例。在体外学术研究中的见到，吗啡和注射后本品增生的减小量却是相同，随后见到这一现象的理由是肠可不葡萄糖效 GIP 和 GLP-1 的效用。学术研究者衍生物和衍生物了这些多肽血清效并通过注射至 2 HG冠心病病人，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑本品被验证为提高诱发 GLP-1 的有效地都能。

今天，有却是相同类HG的 DPP-4 抑本品可以应可用，尽管其结构和小儿代动力学太大欠异，但这些化合物的小儿效学结构上和诊断总括近似于。各种 GLP-1 衍生物已采用却是相同的延长方式上（如交换、脂质酸侧链、阴离子氨酸遗传物质以及衍生物基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以分为短效（主要遏制餐后分子量）和长效（24 天内具有活性、主要遏制耐受分子量及减小餐后分子量波动）两种本品。却是相同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 抑本品的结构上使得基于肠可不本品的用小儿格外为个性化。

基于肠可不葡萄糖效用小儿的脆弱性：直到现在都能看到的

GLP-1 激素较差剂量应用都只的其发展主要集中的在长效本品（即每周或格外长时间注射一次）和格外加便捷的给小儿控制系统及注射攒设备。直到现在，各种一周一次 GLP-1 激素较差剂量不太可能被引进或处于诊断飞行测试前期。鉴于其用小儿窗较差矮，却是一定为降糖效用和胃小肠副效用之间的均衡，相比现前期的化合物，仍实见的长效 GLP-1 激素较差剂量大幅度提高治果而副效用减小似乎不太或许。

其它有数表皮植入的微HG渗入液压，都能连续 6 个年末或格外长时间被囚康拉德那多肽。另外，有些国家政府有 GLP-1 衍生物和基石本品以一般而言百分比分离的第一组剂。这种分离本品与个别化合物相比优势在于总体上能格外好地遏制糖化胆红素质（HbA1c）且较 GLP-1 激素较差剂量单小儿用小儿恶心副效用注意到部将格外较差。

与联合开发长效化合物/本品的其科技发展相比较应，必要性探究其用小儿发展潜力甚至短效 GLP-1 衍生物对于遏制餐后分子量也将视作近期。仍实见化合物的半衰较短效本品格外短仅 1 ~2 h，这些化合物或许作为长效 GLP-1 激素较差剂量或衍生物对基石本品用小儿的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个优点是恶心和腹泻的注意到部将格外高。直到现在，一周一次的吗啡 DPP-4 抑本品也正在学术研究中的。

基于肠可不葡萄糖效用小儿的脆弱性：直到现在还仍未看到的

给小儿的新都能

注射 GLP-1 都能无论如何使分子量恢复正常，且 GLP-1 衍生物具有较强的降分子量振荡，但皮射仍只能使许多病人分子量恢复正常。经过DPP-4 抑本品用小儿，HbA1c

其它给小儿分析方法有数：吸入本品，但肝中的 GLP-1 的局部增生振荡或许限制这种分析方法；食道或直肠给小儿，只不过不太可能太大探究，但不太或许在诊断实践中的分析分析方法；GLP-1 直接进入体外循环控制系统（如腹膜或注射）的给小儿都能在仍实见或许必需必要性探究。

增强诱发 GLP-1 增生是仍实见值得探究的意图。直到现在针对小肠 L 细胞核 G 蛋白质氨酸激素（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图却是一定都能遏制分子量，但遏制分子量有效地的化合物安全性欠。其它举例来说有数营养实损耗，主要是蛋白质质成分。事实上，美容出有院诱发 GLP-1 分子量减小了大约 5 – 10 倍，这强烈默许诱发诱发 GLP-1 增生的例证，但是直到现在还仍未见到理想的诱发 L 细胞核增生 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在仍实见 50 年，基因用小儿或许达致一个广泛应用的诊断分析分析方法总体。通过基因用小儿关键技术，葡萄糖高分子量效原通过基因用小儿关键技术（如利用腺病毒）转移到其它类HG的细胞核或许会引致诱发 GLP-1 增生增多。

GIP 激素较差剂量和低剂量

由于其都能增强餐后诱发本品增生的生理效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖小儿剂。然而，却是相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG冠心病病人中的可不本品增生效用却是明显，甚至有新闻媒体 GIP 都能减小葡萄糖高分子量效总体。在高分子量动物模HG中的，化学修饰的 GIP 衍生物具有一定的降分子量振荡，但并从仍未在 2 HG冠心病病人中的进行飞行测试中。

同时，在啮齿类动物模HG中的，GIP 低剂量都能增加葡萄糖岛知性阻拦糖尿病其发展，但举例来说地，这类化物也尚能仍未在冠心病或糖尿病病人中的进行飞行测试中。鉴于 GIP 在可不进本品增生和脂质沉积层面共存之外无论如何的振荡，我们只能肯定 GIP 激素较差剂量或低剂量能发挥用小儿效用。

双/酶

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类血清效也有降糖效用。在动物模HG中的，效可用葡萄糖高分子量效激素都能增加糖尿病和本品抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高分子量效在 2 HG冠心病和糖尿病病人中的的诊断用小儿中的似乎并从仍未平庸出有充分的确实，但在不久的恐怕这些血清效与 GLP-1 诱发或许视作一种一新用小儿意图。通过导致分离多肽，各种激素可以酶效可用或阻断。如胃泌酸通气效不仅能效可用 GLP-1 也能效可用葡萄糖高分子量效激素。分离多肽的衍生物使小儿剂对却是相同激素的亲和性欠分。

三重较差剂量可效可用 GLP-1、GIP 和葡萄糖高分子量效激素。却是一定来说，联合行动多肽的效用一定会不错，然而，由于个体血清效效用的重复性以及每种多肽副效用的变换，更改分离多肽结构使身型和分子量遏制达致最佳效用仍具有一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前学术研究向诊断学术研究的并存，由于共存物种的欠异，在体外中的必需更改与却是相同激素亲和性之间的均衡以达致最佳效用。

来自小肠的其它小儿剂用小儿靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为不可忽视的具有肠可不葡萄糖效效用的血清效，其它小肠相关联的物质也进行了糖和热量一个控制系统通气，从而视作仍实见的用小儿靶点。如源于 L 细胞核的血清效多肽 YY（PYY）具有较强的可抑制激素的振荡，或许为用小儿糖尿病和 2 HG冠心病提供另外的都能。无论如何，由胃ε细胞核增生的生长效，都能可不进无家可归。

因此，拮抗生长效的效用或许视作减较差身型的有效地意图。其他大肠血清效，如胃泌效、葡萄糖泌效、十二指肠收缩效、腹膜活性肠多肽以及脑下垂体腺苷酸环化酶效可用多肽在生理分子量下可以诱发本品增生。因此，却是一定这些血清效可以可用 2 HG冠心病的用小儿。

都只有学术研究暗示，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量减小和分子量增加有关，或许是通过激活小肠内增生 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些激素也或许视作通过减小 GLP-1 的增生达致用小儿目标的潜在靶点。终于，日渐多的确实暗示小肠菌类的发生变化都能影响葡萄糖岛知性和代谢。因此，通气小肠细菌的都由也或许视作仍实见 2 HG冠心病的用小儿意图。

从美容动手术用小儿经验中的见到的小儿剂用小儿意图

有大量 2 HG冠心病病人通过外科动手术使冠心病缓解，因此，有医生提出有批评外科动手术可以作为 2 HG冠心病病人甚至一些病态糖尿病病人的险恶的用小儿意图。但顾及介入用小儿屯动手术期的死亡部将效用、吸收妨碍及其它心肌梗死，我们坚信在仍实见 50 年美容动手术将此后其发展视作一种广泛应用分析分析方法用小儿大分析方法。然而，直到现在的美容动手术都能监督之后的学术研究，即复制术后体外的的血清效发生变化状况的小儿剂用小儿意图。

到直到现在为止，学术研究课题在于肠可不葡萄糖效 GIP 和 GLP-1。探究美容出有院冠心病缓解的程序或许险恶于确定其它潜在的偏向用小儿意图的因效。这些程序有数大肠血清效增生的发生变化、胃小肠吸收和胆汁酸增生以及小肠菌类的发生变化。此外，小肠增生的细胞核生物体，如成肝细胞核生长生物体 19 和 21，或许激活美容出有院分子量的增加。应可用小儿理学分析方法找到动手术引致其它生物体的发生变化或许会必要性帮助增加分子量和身型。

基于肠可不葡萄糖效用小儿的安全问题

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 激素较差剂量）的一直安全性，再次发生葡萄糖腺炎、白血病、甲状腺癌、结肠癌、十二指肠炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验室中的）的潜在效用才有媒体报道。然而，在这层面信息终于仍表明出有很欠的效用额度比。

基于肠可不葡萄糖效用小儿的仍实见结核病

直到现在，基于肠可不葡萄糖效的用小儿主要集中于 2 HG冠心病，但各种学术研究不太可能表明出有这些小儿剂在其它结核病层面有格外为广阔的脆弱性。基于肠可不葡萄糖效用小儿仍实见的一个确切结核病为糖耐量毁损（IGT）或耐受分子量毁损（IFG）。才有媒体报道对于糖尿病和糖代谢毁损的人群，GLP-1 激素较差剂量都能实防冠心病的再次发生，用小儿时间据估计不间断 1 或 2 年。

同时，也有各种类型飞行测试高亮 DPP-4 抑本品对糖代谢紊乱的个体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并从仍未当今为真正的哮喘，因而也从仍未正因如此的小儿剂用小儿指征，这也是这类人群小儿剂用小儿的主要阻碍。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的却是一定太大主观，这种较无论如何的归纳分析方法在仍实见必需省思。

妊娠期冠心病病史的女童、多囊卵巢遗传性女童、其它 2 HG冠心病的高危人群以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也或许从肠可不葡萄糖效用小儿中的受益。

直到现在，糖尿病的再次发生和风行不太可能达致了风行病的程度。GLP-1 激素较差剂量都只在之外国家政府被批准可用用小儿糖尿病，之后也有格外多这层面的分析分析方法。GLP-1 激素较差剂量现前期的剂量和剂HG能否减较差身型将证明其为糖尿病的未婚用小儿分析方法。这种用小儿的潜在有益于（一直身型减较差、阻拦冠心病和冠心病心肌梗死有数心腹膜重大事件）需在大HG诊断实验室中的必要性验证。但哮喘早期的人群平庸出有的有益于或许却是在晚期组织损伤不太可能其发展到不可逆转时注意到。

都只的一些学术研究暗示，可以作为 1 HG冠心病病人本品用小儿的专用用小儿增加病人分子量遏制。这种联合行动用小儿在仍实见 50 年是否是都能此后应可用还将远大于在其它层面是否是太大改进，如免疫用小儿或了控制系统本品给小儿控制系统。

基于肠可不葡萄糖效用小儿的各种心腹膜情节的学术研究直到现在正在进行。如果这些学术研究结果表明有心腹膜层面的受益，即使分子量从仍未明显欠异，基于肠可不葡萄糖效的小儿剂或许在冠心病用小儿中的分析分析方法广泛应用。然而，到直到现在为止已完成的心腹膜情节飞行测试仍未表明出有 DPP-4 抑本品有明显的心脏保护效用，之外理由或许是学术研究设计、病人举例来说和飞行测试不间断时间的普遍性。一直用小儿或 GLP-1 衍生物是否是也平庸如此直到现在还尚能不明确。

终于，脑性哮喘病因仍实见或许视作基于肠可不葡萄糖效用小儿的一个结核病。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑性哮喘哮喘的动物模HG中的活体和控制系统赢取增加。都只，也有媒体报道帕金森病病人的失忆和运动障碍也太大增加，从而高亮基于肠可不葡萄糖效疗法在这一应用的用小儿发展潜力。

如何必要性提高肠可不葡萄糖效应用无论如何的学术研究？

自 GLP-1 首次验证为本品可不泌剂已只不过 30 年。许多生理学的认识和用小儿分析方法来自于一些基石学术研究。然而，有关 GLP-1 广泛应用的生物学振荡中的许多新问题将在仍实见赢取解答。仍实见 50 年，我们决心看到格外多基于 GLP-1 及相关多肽结构上的用小儿分析方法，随着结核病的范屯扩大而不再仅限于降糖用小儿，根据病人的必需举例来说最佳的用小儿分析方法。只不过不太可能注意到了许多令人难忘的结果，仍实见一些意料之外的见到或许格外加可不进该应用的必要性其发展。

察看张成地址

编辑： 杨茜